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實驗結果分析及安全性評價

时间 : 2019-03-16 16:30:01 浏览量 : 29

6. 实验成果剖析与安全性点评


6.1 密封件的安全性點評


6.1.1 密封件加工所用的基体材料及加工助剂应契合相关法规要求。


6.1.2 密封件中应重视亚硝胺及相似结构化合物的检出。亚硝胺、亚硝基类物质在现有剖析技术条件下应不得检出(欧盟指令-93/11/EEC为亚硝胺浸出不得过0.01mg/kg弹性体,亚硝基类物质浸出不得过0.1mg/kg弹性体)。


6.1.3 密封件中应重视多环芳烃类(PAHs 或PNAs)物质的检出。


6.1.4 密封件中应重视邻苯二甲酸酯类物质的检出。


6.1.5 密封件中应重视毒性较大的元素或离子的检出。


6.1.6 密封件配方中慎用附件中的化学物质,如巯基苯并噻唑类物质等。


6.1.7 必要时密封件可参照USP通则〈87〉/〈88〉,或参阅ISO 10993进行体内外生物反响性测验。


6.2 实验成果的点评


6.2.1 PDE法


依據制劑的臨床運用情況(每日最大運用劑量),由浸出物濃度計算出人每日最大攝入的浸出物量,並與該浸出物人每日答應露出量(PDE)進行比較,得出該浸出物水平是否契合安全性要求、該密封件是否與藥品具有相容性的定論。


人每日答应露出量:1)由文献、毒性数据库取得浸出物的PDE;2)经过进行相应的安全性实验取得浸出物的PDE(详细的计算办法可参阅ICH Q3C、Q3D,并与毒理学专家共同商定)。


毒性数据可从结构活性数据库,如DEREK,ToxTree,LeadScope,CCRIS,HSDB,TOXNET,RTECS,TOXLINE CORE,TOXLINE SPECIAL,TOXBIO和TOXCAS,以及互联网等毒理学参阅文献中取得。


6.2.2 SCT或QT法


由文献、毒性数据库无法取得浸出物的PDE,且又未进行相关的毒性实验时,可采用安全性阈值(Safety Concern Threshold,SCT)进行点评(不同给药途径的SCT不同)。


關于無文獻或無安全性數據的浸出物,當每日攝入量小于SCT時,即便該浸出物具有致癌性,其對安全性的影響也可以忽略不計。無需判定SCT以下的浸出物及進行其他研討。對大于SCT的浸出物需進行判定。


对不含警示结构的非致癌毒性的浸出物,如每日最大摄入量小于界定阈值(Qualification Threshold, QT)时,也无需进行安全性点评。


美国综合色姑娘质量研讨所(Product Quality Research Institute, PQRI)引荐吸入制剂的SCT为0.15μg/日,QT值为5μg/日。ICH M7(Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic)Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk),DNA诱变杂质的TTC为1.5μg/日;与PQRI引荐的注射剂和眼用制剂的SCT相同。


關于毒性特別強的物質,如,N-亞硝胺類(N-nitrosamine)、多環芳烴(PAHs或PNAs)或2-巯基苯並噻唑(2-mercaptobenzothiozole)等,不行采用以上兩種點評辦法,需依據詳細情況擬定更低的可接受極限。


6.3 剖析点评阈值(Analytical Evaluation Threshold, AET)


根据安全性阈值(SCT),以及药物制剂的规范、每日最大临床运用剂量等要素,将SCT转化为剖析点评阈值(AET);然后结合提取实验中与提取溶媒直接触摸的密封件表面积/分量以及提取溶媒的用量,计算提取实验的AET估计值;或许结合制剂出产、运输、储藏和运用过程中与药液直接触摸部分的密封件表面积/分量以及药液体积,计算浸出物研讨的AET估计值;最终,依据剖析办法的不确定度等,计算AET最终值。不确定度通常取50% AET估计值或许与规范品比较的呼应因子法,二者取较大值。关于GC/MS法,一般可采用AET估计值的1/2作为AET最终值。可提取物和浸出物在测验样本中多为痕量水平,剖析办法的灵敏度有必要满意AET最终值浓度水平的测定需要。


關于濃度水平到達或超過AET值的可提取物和/或浸出物,需要對其進行判定及安全性點評。


關于吸入制劑,將SCT轉換爲AET的通用公式如下:

image.

例如:某標示量爲200噴的氣霧劑,每日引薦運用劑量爲12噴,橡膠墊片的分量爲200mg。橡膠墊片的AET估計值爲0.15(μg/日)÷12(噴/天)×200(噴/瓶)÷0.2(g/瓶)=12.5μg/g。依照GC/MS法,不確定度爲1/2,假如采用100ml溶劑提取50個墊片(10g),最終折算出的提取液中AET最終值爲0.625μg/ml。即,關于提取液中小于0.625μg/ml的組分,無需進行判定及其他研討。


6.4 可提取物研讨成果点评


6.4.1 关于不超过AET的可提取物,可以为该可提取物导致的安全性危险小,在后续的浸出物研讨实验中可省掉对该可提取物的研讨。


6.4.2 關于高于AET的可提取物,需進行鑒別或結構承認以及半定量剖析,進行初步毒理學點評以判斷該物質是否對人體有害。若該可提取物對人體無特殊安全性危險或未表現出結構活性關系(SAR)的危險,按每日臨床運用最大劑量折算的可提取物量低于QT值,則在後續的浸出物研討實驗中可省掉對該可提取物的研討,若該可提取物對人體有特殊的安全性危險或具有結構活性關系(SAR)的相關危險,則需在後續的遷移實驗中進行該可提取物的研討。


可是,上述點評應根據良好設計的提取實驗取得的可提取物成果,即可提取物能反映浸出物的情況;否則仍應在後續的遷移實驗中進行相應可提取物的研討。


6.5 浸出物研讨成果点评


假如浸出物含量低于人每日答應露出量(PDE)或SCT時,可以爲浸出物的水平對人體産生的危險是可以接受的。


假如浸出物的含量高于PDE,則以爲浸出物的水平所産生的危險是不行以接受的。在這種情況下,如承認高于PDE的浸出物源于密封件,則主張替換密封件(相同原料密封件的不同供貨商或不同原料的密封件),若無可替換(經研討後已無其他更好的挑選)則應進行危險與獲益剖析權衡利弊,保證危險可控。假如浸出物的含量高于SCT,需對化合物進行判定,並明確是否存在警示結構。如存在警示結構,主張進行該浸出物的細菌回複突變(Ames)實驗;如其Ames實驗成果爲陽性,則主張替換密封件;如不存在警示結構,則該浸出物的含量不得超過QT值,否則應進行毒理學點評。


6.6 吸附研讨成果点评


假如吸附實驗成果顯示密封件對藥品活性成分或功能性輔料存在較強的吸附,並對藥品的質量及效果産生明顯影響時,主張采用適宜的辦法消除這種影響;例如:替換彈性體品種或采用覆膜膠塞等。





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