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藥品與密封件相容性研討的首要內容與實驗辦法

时间 : 2019-03-16 13:30:01 浏览量 : 35

5. 相容性研讨的首要内容与实验办法


5.1 密封件配方信息的承认


应视状况对 橡膠密封件 的配方信息进行承认;可选用物理的和/或化学的办法。


5.2 药品与密封件相关信息的收集


在規劃相容性研討實驗方案之前,必須要了解密封件與藥品的觸摸辦法及觸摸條件,以及密封件的配方、密封件廠家 出産工藝、清洗辦法和清洗劑等;因一些在工藝進程中用到或觸摸的物質或許會在出産進程中被帶入到密封件中。同時,收集藥物制劑的處方、工藝、給藥途徑、給藥頻率及給藥劑量,以及階段等信息。


5.3 可提取物研讨


可提取物研討包含密封件的提取實驗和/或包裝容器體系的模仿提取實驗。密封件提取實驗的重視點是資料自身含有的無機或有機可提取物,包含密封件基體資料成分及加工工藝進程中添加的物質(基體組成和加工助劑等)、配方添加物質的降解物,以及其之間的反應综合色姑娘等。包裝容器體系模仿提取實驗的重視點則是在藥品或模仿藥品(當藥品成分複雜,對可提取物的檢測有攪擾時選用模仿藥品)與密封件實踐觸摸的狀況下,選用超出正常出産、儲藏條件提取得到的無機或有機可提取物。例如,對終究滅菌工藝的注射劑,選用恰當進步滅菌溫度、延伸滅菌時刻模仿提取;對吸入制劑,選用高于加快實驗條件放置一段時刻模仿提取等。


可提取物研討是指選用適合的溶媒、藥品或模仿藥品,選用必定的提取辦法和提取條件,在較苛刻的條件下,對密封件資料或包裝容器體系進行的提取實驗/模仿提取實驗研討;目的是經過良好規劃的提取實驗/模仿提取實驗,對密封件組分中可提取的無機物和有機物進行或許的定性定量研討,用化學剖析的辦法,同時憑借相關文獻對可提取物(密封件中溶出的添加劑、覆膜或鍍膜資料中添加劑、加工助劑、聚合單體及其降解物等)進行初步的危險點評,提示猜測或許潛在的目標浸出物,並依據提取實驗/模仿提取實驗研討中取得的已知可提取物的品種和水平信息,樹立活絡的、專屬的剖析辦法,以指導後續的浸出物研討。


5.3.1 提取介质


密封件資料提取實驗提取介質的挑選要充分考慮密封件配方成分的特性;包裝容器體系模仿提取實驗提取介質的挑選要充分考慮藥品處方組成成分的特性。

提取介質首選藥品溶液或複溶後的藥品溶液。有些藥品的處方成分比較複雜(如脂肪乳等),或在相對劇烈的提取條件下藥品及輔料或許會降解或發作縮合;當以藥品溶液或複溶後的藥品溶液爲提取介質存在顯著的測定攪擾時,可優先挑選不含活性成分的空白制劑溶液或挨近藥品溶液性質的代替溶液(模仿藥品)。提取介質的挑選應兼顧藥物制劑處方中輔料的結構或極性的相似性,關于酸性和堿性藥物,還應特別考慮提取介質的酸堿性與之相似。挑選提取介質的關鍵因素包含:溶媒的極性、pH值、離子強度等;研討者應依據藥品的理化特性挑選提取介質或許是在藥品溶液的基礎上做恰當的調整,以下幾種提取溶媒僅作爲挑選的參閱(不代表該介質適合特定的藥品):

1)不含活性成分的空白制劑溶液;

2)純化水;

3)酸性緩沖溶液(pH=2.5,pH值應不高于藥品實踐處方);

4)堿性緩沖溶液(pH值應不低于藥品實踐處方);

5)不同濃度的醇溶液(醇濃度應不低于藥品實踐處方);

6)正己烷或二氯甲烷(適用于氣霧劑或特定用處)。


5.3.2 提取办法


挑選提取辦法應要點考慮藥品的制備工藝條件及與密封件觸摸的實踐狀況;如,能夠將密封件按照必定的比例浸泡于提取溶媒中。爲減小樣品的尺度,或得到更多的可提取物信息,可將密封件切割成小條或塊,但應防止如碾磨等劇烈手段;也能夠將提取溶媒參加與密封件配套的包裝容器(如西林瓶、鋁罐等)中,並用密封件密封後進行提取。


常用的提取辦法包含在進步溫度條件下的加快提取、超聲提取、索氏提取、回流提取和強化的滅菌工藝循環提取等。各種提取辦法都具有各自的長處和局限;如回流提取的功率較高,但提取介質爲水溶液時,因爲水的沸點較高,回流提取則過于苛刻,或許導致某些有機可提取物發作進一步的降解;在密封容器中選用超出加快實驗條件的辦法提取或許更挨近實踐的搬遷作用;研討者可依據藥品及密封件的特性綜合考慮挑選適合的提取辦法。


5.3.3 檢測辦法及辦法學验证


依據密封件的配方和加工工藝,初步斷定其可提取物的品種及性質;再依據待測物的性質和測試目的挑選適合的剖析辦法。


密封件可提取物及剖析办法,包含(但不限于):硬脂酸和软脂酸(GC-MS)、正己烷(GC、HPLC)、酚类抗氧化剂(BHT,lrganox 1010,Irganox 1076;HPLC)、卤代低聚物(GC)、元素离子(Mg,Ca,Zn,Si,Ti,Al;ICP-OES)、硫、氯化物和溴化物(IC)、亚硝胺及亚硝胺类化合物(GC-NPD、GC-MS、GC-TEA)、2-巯基苯並噻唑(GC-FPD)、多环芳烃(GC-MS)等。


檢測樣本的制備


應依據待測物的性質及檢測辦法的活絡度,制備檢測樣本;因提取液或模仿提取液中可提取物的濃度一般較低,需經過恰當的前處理進程制備可提取物檢測樣本。


如剖析辦法滿足活絡,可選用提取液或模仿提取液直接進行剖析測定,無需富集處理;如直接測定提取液或模仿提取液,剖析辦法的活絡度達不到檢測要求時,常用的檢測樣本制備辦法有:①減壓濃縮富集:選用減壓旋轉蒸騰濃縮的辦法制備檢測樣本,但需注意防止溫度過高影響樣本中待測物的穩定性,防止樣本在富集處理進程中待測物進一步降解的狀況發作;②液相/固相萃取:對提取液或模仿提取液進行液相/固相萃取;但需注意液相萃取溶劑和固相填料及洗脫溶劑的挑選,主張選用加內標的辦法,保證待測物的有效富集。③衍生化:爲進步待測物的揮發性或紫外吸收強度,可挑選適合的衍生化試劑對待測物進行衍生化處理。


檢測辦法


无机物(元素):首要为水性介质样品,檢測辦法有:电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-OES),电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS),原子吸收分光光度法(AAS)等;


有机物:有机介质样品或水性介质样品,首要檢測辦法有:高效液相色谱-二极管阵列检测法(HPLC-DAD)、高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)、离子色谱法(IC)、气相色谱-氢火焰离子化检测法(GC-FID)、气相色谱-火焰光度检测法(GC-FPD)、气相色谱-氮磷检测法(GC-NPD)、气相色谱-热能检测法(GC- TEA)、气相色谱-质谱法(GC-MS)和傅里叶变换红外光谱法(FTIR-ART)等。


关于需要特别加以重视的物质,如多环芳烃类(PAHs 或PNAs)、N-亚硝胺类、邻苯二甲酸酯类和巯基苯並噻唑(MBT)等,应开发高活络度的檢測辦法对密封件中的或许残留进行检测。


辦法學


首要選用半定量的辦法對全部可提取物進行測定,樹立辦法的AET,然後對超越AET的可提取物進行判定,對經判定承認結構的可提取物選用對照品/內標法進行定量/半定量測定。


半定量办法的辦法學承认


半定量辦法的承認要點調查辦法的體系適用性和活絡度;例如GC-MS法,挑選適合的規範品來點評儀器的體系適用性和活絡度(檢測限),挑選適合的內標(可提取物對照品不能取得或其結構尚不能完全承認)樹立半定量的剖析辦法。


定量办法的辦法學验证


对断定结构的可提取物,选用对照品,进行全面的辦法學验证,包含准确度或回收率、精密度(重复性、中间精密度)、专特点、检测限、定量限,线性和规模等。


進行密封件可提取物測守時需注意:


1)應依據提取液及待測物性質的不同,挑選適合的剖析測試辦法和樣本的前處理辦法。如,對水性溶液宜挑選適合的溶劑進行萃取轉化和濃縮後選用GC-MS/FID進行揮發性物質的剖析;關于水性溶液能夠直接進樣HPLC-MS/DAD進行不揮發性物質的剖析;對有機相溶液,一般不運用ICP-MS/OES辦法等。


2)應挑選適合的規範品來點評儀器的體系適用性和活絡度(檢測限)。如運用適合的混合標樣來點評GC-MS/FID的體系適用性;如在溶劑轉化前參加內標用于點評溶劑轉化功率等。


3)常用半定量剖析辦法對所有被檢出的可提取物進行測定。因爲離子化功率存在差異,質譜檢測器多用于定性剖析,定量則常選用通用型的檢測器,如FID、紫外-可見檢測器(UV)等;關于已經被判定的可提取物,假如可行,應選用合法對照品進行定量剖析;關于那些無法取得合法對照品的可提取物,能夠比較可提取物與內標或其他相似分子結構的代替參比物質的響應(或響應因子)來估算水平;應運用一種或多種適合的內標來進步辦法的准確度和精密度。


因爲密封件組分非常複雜且存在較多的改變危險(密封件配方中所用物料的供應商發作改變,密封件的配方或加工工藝發作改變等),主張研討者堆集密封件提取實驗取得的可提取物數據(盡或許規範可提取物的檢測條件),樹立可提取物數據庫,可提取物數據庫即可有助于可提取物的辨別還能夠用于密封件常規的質量操控。


5.3.4 可提取物成果剖析


因为初始可提取物的挑选检测常为半定量的办法,且考虑可提取物结构差异响应因子的不同,因此在运用剖析点评阈值(Analytical Evaluation Threshold, AET)的时候,应建立恰当的不断定度;关于GC/MS来说常用的不断定度为50%,行将50% AET作为终究的AET。关于检出的超越AET的可提取物应进行判定,判定办法能够用质谱图的特征离子峰等,被判定的可提取物可分为4类:


①斷定的:可用現有數據揣度化合物的身份或爲其身份辨別供給有力的依據,並有威望規範作爲其二維依據;經過相關的研討信息揣度待測物的結構,並與規範物質進行比對終究承認。如,經過質譜的分子離子峰揣度化合物的分子量(或元素組成)、碎片峰剖析揣度其化學結構,並與規範品具有相同的波譜特征和保存時刻。


②或許的:能夠從現有數據揣度化合物的身份或對其身份辨別供給有力的依據,但缺乏威望規範作爲其二維證明。如,經過質譜的分子離子峰揣度化合物的分子量(或元素組成)、碎片峰剖析揣度其化學結構。


③不斷定的:能夠用現有數據進行判定;但數據不行明確或許不行有力。如,只能取得一部分信息,碎片離子,部分基團。


④未知的:現有數據無法對化合物進行定性;如,沒有或信息缺乏。


5.3.5 密封件资料或许需要要点重视的可提取物(但不限于)

化合物

CAS #

7704-34-9

91-20-3

129-00-0

120-12-7

85-01-8

苯並芘

50-32-8

192-97-2

191-24-2

苯並蒽

56-55-3

苯並噻唑

95-16-9

2-巯基苯並噻唑(2-MBT)

149-30-4

二硫化四甲基秋蘭姆

137-26-8

二丁基羟基甲苯(BHT)

128-37-0

二苯胺

122 -37-4

對苯二甲酸二甲酯

120-61-6

鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)

84-74-2

雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(DEHP)

117-81-7

雙(十二烷基)鄰苯二甲酸酯

2432-90-8

硬脂酸

57-11-4

2-乙基己醇

104-76-7

二甲胺

506-59-2

二乙胺

109-89-7

苯胺

62-53-3

N-亞硝基二甲胺

62-75-9

N-亞硝基二乙胺

55-18-5

N-亞硝基吡咯烷

930-55-2

1,1,2,2-四氯乙烯

127-18-4

1,1,2,2-四氯乙烷

79-34-5

三苯基氧膦

791-28-6

抗氧剂1010(Irganox  1010)

6683-19-8

抗氧剂1076(Irganox  1076)

2082-79-3


5.4 浸出物研讨


潛在的浸出物研討應在藥品研制階段的早期進行,是經過對彈性體資料的模仿提取實驗取得的可提取物信息猜測潛在的浸出物,爲資料的挑選供給支撐。正式的浸出物研討則應選用終究包裝的藥品進行,證明所用包裝體系的密封件在擬定的觸摸辦法及觸摸條件下,浸出物(包含品種和含量)不會改變藥物的有效性和穩定性,且不會發作安全性方面的危險。


應至少選用三批藥品進行浸出物研討。


5.4.1 实验条件


斷定浸出物研討實驗條件時,應充分考慮藥品在出産、儲存、運輸及運用進程中或許面臨的最極點條件。假如藥品存在多種包裝規格,一般主張挑選該藥品上市包裝中比表面積最大的密封件。在藥品的加快和/或長時刻穩定性實驗的條件下進行浸出物研討。在對不同濃度的综合色姑娘進行研討時,可選用矩陣法規劃進行實驗。進行搬遷實驗時應注意樣品的放置辦法,應使密封件盡或許與藥品充分觸摸。


5.4.2 实验时刻


可參閱加快及長時刻穩定性實驗的調查時刻點設置。加快實驗至少應包含0月、3月和6月的時刻點;長時刻實驗應按照穩定性實驗的時刻點要求,在6個月今後持續累積數據直至貨架期,以觀察浸出物的改變趨勢。


5.4.3 调查项目


首要應考慮由提取實驗中取得的可提取物信息剖析猜測的或許潛在浸出物。因爲提取實驗中的提取溶媒和模仿藥品與實踐藥品的性質仍存在必定的差異,因此在藥品放置進程中,密封件中的成分或許會有進一步的降解或許與藥品處方中的成分發作反應生成新的物質等,因此在浸出物研討中應增加對這些降解综合色姑娘和新生成的物質進行調查。


5.4.4 檢測辦法及辦法學验证


浸出物檢測樣本的制備以及檢測辦法的挑选和运用,与可提取物检测根本共同;一般能够先考虑选用可提取物的测定办法进行浸出物研讨,假如浸出物与可提取物的品种不共同,即浸出物超出了可提取物的领域(首要运用全谱扫描办法进行初步挑选,断定是否有进一步降解物和新的物质发作),且可提取物的檢測辦法不能适用时,则应针对浸出物的实践状况,在可提取物测定办法的基础上进行优化,并对优化后断定的办法进行全面的辦法學验证,包含准确度(回收率)、精密度(重复性、中间精密度)、专特点、检测限、定量限,线性和规模等;以保证所建办法可活络、准确、稳定地检出药品中的浸出物。


5.4.5 浸出物成果剖析


關于檢出的超越AET的浸出物應進行判定並點評其毒性;對單獨某種浸出物選用每日攝入量1.5?g/day的SCT值計算AET估值。AET估值和終值的轉化應考慮所用的剖析技能及浸出物的響應因子;在浸出物結構完全未知的狀況下,主張不斷定度選用50%;假如浸出物的結構類型已知,但結構尚不能完全表征時,可用相似結構的已知化合物的響應因子,計算AET終值。


結合藥品的臨床每日最大運用劑量進行毒理學點評,以斷定浸出物水平是否超出人體每日答應暴露量(PDE)。


5.5 吸附研讨


吸附研討是對藥物活性成分或功能性輔料是否會被吸附或搬遷至密封件中,進而導致的藥品質量和效果改變所進行的研討。


吸附研討一般也是與藥物穩定性實驗同時進行;樣品的放置要求與搬遷實驗相同。


一般可挑選加快及長時刻穩定性實驗的調查時刻點,首要對藥品活性成分的含量以及功能性輔料的含量進行檢測,調查含量的改變趨勢。必要時應進行平行對照,以扣除藥品自身降解的影響。


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