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化學和彈性密封件相容性研究技術指南

时间 : 2019-03-15 20:00:01 浏览量 : 25

1。概述


本指南所稱彈性體 橡膠密封件 主要是指与药品直接接触的橡膠密封件和热塑性弹性体(TPE)密封件(以下简称密封件)。密封件作为药品包装的组成部分,应满足包装系统的密封要求,保护药品供应,满足包装预期的应用功能;另一方面,密封件还应与药品具有良好的相容性,即不应引入具有安全风险的渗滤液或渗滤液的水平。S应符合安全要求,不会吸收药物的有效成分或作用。辅料的使用影响药物的质量、疗效和安全性。


本指南遵循並參考原國家食品藥品監督管理局(試行)頒布的《化學注射劑與塑料包裝材料相容性研究技能指南》(國家食品藥品監督管理局[2012]267號)和《化學注射劑相容性研究技能指南》。原國家食品藥品監督管理局(試行)核發的NS和藥用玻璃包裝容器。《國家食品藥品監督管理局公告》(2015年第40號)旨在研究歐洲醫療局(EMA)、食品藥品監督管理局(FDA)、美國藥典(USP)和美國藥典(USP)的指導方針、規範和相關指導方針。本專著主要闡述藥品與印章的相容性,旨在指導制藥企業系統、規範地探討印章與藥品的相容性。藥品生産企業應當根據藥品的劑型、給藥途徑的危險程度以及與封條相互作用的可能性,對可能産生的安全危害進行評價,並根據危險程度規劃進行相容性研究。


本指南在附錄中列出了密封件中謹慎使用的添加劑類型,目的是促使 密封件廠家 和制藥制造商給予足夠的重視;密封件制造商在密封件生産過程中盡量避免使用帶有謹慎清單的添加劑,並注意使用。可利用的添加劑,以控制密封件生産源頭的藥品生産風險;在密封件的選擇和相容性研究中,企業應注意列表或介紹的添加劑和可利用的添加劑過量使用的安全風險。


本指導方針的起草是在現有法律法規的基礎上,結合目前對該問題的認識,也可以選擇其他方法,如實證科學、合理的方法。同時,隨著相關法律法規的不斷完善和藥物研究技能的提高,本指導方針將不斷修訂和完善。


2。密封


2.1密封件的分類和使用


2.1.1橡膠密封件


橡膠由生橡膠制成,生橡膠是一種線性柔性高分子聚合物,其分子鏈是柔性的,經硫化後形成網絡結構。在外力作用下,可發生較大變形,消除外力後能迅速恢複原狀;橡膠在較寬的溫度範圍內具有良好的彈性,故又稱彈性體;由于在成形過程中發生了不可逆的交聯回複。聲音好,橡膠又稱熱固性彈性體。此外,本綜述不包括天然橡膠,本文僅對橡膠進行評述。


醫藥包裝常用的橡膠材料主要有:聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠、矽橡膠、乙烯-丙烯-二烯類橡膠等,根據橡膠成分的結構可分爲:阻隔密封、無阻隔密封;根據工藝流程G工藝,可分爲:塗裝工藝、塗裝工藝和塗裝工藝。


2.1.2熱塑性彈性體密封件


熱塑性彈性體是一種與橡膠相似的熱塑性材料,在室溫下表現出橡膠的高彈性,在高溫下可塑化。熱塑性彈性體按制備方法可分爲共聚物(化學合成)熱塑性彈性體和共混(橡膠共混)熱塑性彈性體。按化學結構可分爲苯乙烯嵌段共聚物(SBCS)、熱塑性聚氨酯(TPU)、熱塑性聚乙烯彈性體(TPEE)和聚烯烴(TPO)。TPU、TPEE、TPO等廣泛應用于醫療器械領域。目前,用于藥物密封的熱塑性彈性體主要是通過動態硫化與苯乙烯嵌段聚合物、聚合物彈性體和塑料共混體系。


2.1.3藥品包裝用密封件


根據給藥形式和給藥途徑,密封可分爲注射密封、吸入密封、液體(口/外)密封和其他制劑密封。


注射用密封件包括注射溶液用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、注射用冷凍幹燥用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、醫藥用合成聚異戊二烯墊片、注射用氯化/溴化丁基橡膠塞、注射用氯化/溴化丁基橡膠塞、注射用合成聚異戊二烯墊片、注射用氯化/溴化丁基橡膠塞、注射用氯化/溴化丁基橡膠塞、注射用氯化/溴化丁基橡膠塞、注射氯化(溴化)丁基橡膠活塞,用于預充、預充和密封噴油器的聚異戊二烯橡膠塞。橡膠針帽、氯化丁基橡膠活塞、筆式噴油器墊片等。


吸入劑密封,如氣霧閥內外密封,主要是三元乙丙橡膠(EPDM)和熱塑性彈性體密封。


其他液體制劑的密封件包括矽橡膠墊圈等。


2.2密封件配合加工技術


2.2.1橡膠密封件


一般来说,根据成品的功能要求,考虑加工工艺等因素,橡胶材料及各种配合剂的种类和用量由橡膠密封件综合色姑娘厂家选择确定。


2.2.1.1合作制度


一套完整的橡膠配合體系包括生膠體系、硫化體系、補強填充體系、軟化體系、抗老化體系和著色體系。


1)原膠體系:稱爲母材或基質材料,是未經化學合成法加工的高分子原料。例如,異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠、乙烯丙烯橡膠等。


2)硫化體系:與橡膠高分子發生化學作用,使橡膠線性高分子交聯形成空間網絡結構,提高橡膠的功能和穩定形狀。硫化系統包括硫化劑、硫化促進劑和硫化活化劑。


(1)硫化劑:指在一定條件下能使橡膠交聯的物質。硫、硫化合物、過氧化物、酚醛樹脂和金屬化合物是常用的。


(2)硫化促進劑:指能加速硫化速度、縮短硫化時間的物質,簡稱促進劑。使用促進劑可以減少硫化劑用量或降低硫化溫度,提高硫化膠的物理力學性能。


(3)硫化激發劑:是指可以加入激發劑,然後減少激發劑的用量或縮短硫化時間,提高硫化劑的性能的物質,稱爲激發劑。活化劑主要是金屬氧化物,常用的有氧化鋅、氧化鎂等。


3)補強體系:包括補強劑和填充劑,能提高橡膠的力學性能和加工性能。補強劑是指能提高橡膠物理力學性能的材料。常用的補強劑有天然氣炭黑、二氧化矽(二氧化矽)等礦物填料。填料是指在橡膠猜測中增加體積效應的材料。常用填料有碳酸鈣、煅燒高嶺土(水化矽酸鋁)、滑石粉(矽酸鎂)等。


4)軟化體系:是一種低分子量的化合物,能降低橡膠制品的硬度和橡膠混合物的粘度,提高加工性能。常用的有藥用凡士林、低分子量聚乙烯(如聚乙烯蠟)等。


5)抗老化體系:指能防止和延緩橡膠老化,提高橡膠制品使用壽命的化學物質;又稱抗氧化劑。主要酚類有1010、1076等。


6)著色系統:主要用于調整橡膠制品的標記顔色。常用的著色劑有氧化鐵(紅色)、二氧化钛(白色)、天然氣炭黑(灰色)等。


2.2.1.2加工工藝


橡膠密封件的制备工艺一般包括混合、压延或挤出、硫化、打孔、清洗、包装等工艺。


1)混合:將各種配位劑混合到生膠中,得到質量均勻的化合物的過程。


2)壓延:指利用壓延機各輥間的捏合力作用,使橡膠塑性變形,最終産生一定截面尺寸和幾何形狀的片材數據的過程。


3)擠出:是指在擠出機筒體與螺杆之間的捏合作用下,通過一定形狀的口連續擠出各種複雜的橡膠混合物截面形狀的半成品。


1)丁基膠塞的工藝流程圖

image.

2)覆膜丁基膠塞的工藝流程圖

image.


2.2.2熱塑性彈性體密封件


熱塑性彈性體密封件和塑料一樣,可以在高溫下通過注射、擠壓、吹塑和其他工藝進行加工。熱塑性彈性體通常是多相結構,至少由兩個相組成。各相的功能及其相互作用將決定熱塑性彈性體的最終功能。


2.2.2.1配方體系


用于藥物密封的熱塑性彈性體有兩種:


1)a-b-a苯乙烯嵌段聚合物體系熱塑性彈性體;


2)動態硫化的聚合物彈性體和塑料熱塑性彈性體。


完善的熱塑性彈性體配方體系包括彈性相、塑性相、增塑劑、填料、抗氧劑等。


1)彈性相:在苯乙烯嵌段聚合物共混體系的A-B-A結構中,B嵌段爲彈性相,常見的爲聚丁二烯和聚異戊二烯。動態硫化(交聯)後聚合物彈性體與塑料共混體系中的彈性相是交聯聚合物彈性體粒子。常用的有乙烯-丙烯共聚物、乙烯-丙烯共聚物、異丁基聚合物/鹵代乙烯-丙烯共聚物和丙烯腈-丁二烯共聚物。


2)塑性相:以苯乙烯嵌段聚合物爲主要成分的共混體系A-B-A結構中,聚苯乙烯A嵌段爲塑性相。此外,爲了達到所需的物理強度和耐溫性,熱塑性彈性體通常需要與塑料混合。常用的共混塑料有聚烯烴,如聚丙烯、聚乙烯等,其他塑料也可根據需要使用。


3)增塑劑:爲了提高彈性和降低硬度,熱塑性彈性體通常含有增塑劑。常用的增塑劑是礦物油和合成基礎油。


4)填料:苯乙烯嵌段聚合物基調合系統一般不添加填料,但在特殊情況下也會添加填料。熱塑性彈性體常用的填料與橡膠相似,如碳酸鈣、煅燒高嶺土(水化矽酸鋁)、滑石粉(矽酸鎂)等。


5)抗氧劑:由于熱塑性彈性體的共混成型是在高溫下進行的,因此在共混過程中通常會加入抗氧劑,以防止材料的氧化降解。主要抗氧劑是酚類抗氧劑,如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或二丁基羟基甲苯,屏蔽酚的無灰抗氧劑[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙烯酸異辛酯]。協同抗氧化劑,如亞磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯等。


6)硫化劑:用于動態硫化熱塑性彈性體中高分子彈性體的交聯。硫化劑取決于所用交聯聚合物彈性體。如果聚合物彈性體是乙烯-丙烯三元共聚物,則硫化劑可以通過酚醛樹脂、有機過氧化物和添加氫化矽進行反應硫化。


2.2.2.2加工工藝


1)混合:


簡單混合:指將各種成分充分混合,使混合物均勻的過程。采用共混技術制備了苯乙烯嵌段聚合物的共混體系,並在高于塑料熔點的溫度下進行共混。


動態硫化共混:聚合物彈性體在高溫高剪應力下與燒蝕塑料同時交聯。交聯彈性體在高剪應力作用下被粉碎成顆粒,分散在塑料中。理想粒徑小于5微米,球形。采用動態硫化法制備了聚合物彈性體與塑料的動態硫化共混體系。


2)注射成型:將燒蝕後的材料通過注射成型工藝注射到模具中冷卻成型。成型通常在潔淨室進行。


3)包裝:用雙層無菌塑料袋包裝,然後移至紙箱包裝間。


2.2.2.3熱塑性彈性體密封件典型制造工藝


2.3密封件的主要功能和質量指標


根據密封件的實際應用要求,其檢測項目和內容會有所不同。一般試驗項目和常用試驗方法包括:


理化鑒別:灰份法、紅外光譜法等。


b.一般功能試驗:不溶性顆粒、揮發性硫化物、邵氏硬度、穿刺力、穿刺碎片、自密封等。


c.化學功能:澄清度和顔色、紫外線吸收率、氧化性、pH值、不揮發、導電性、重金屬、铵離子、鋅離子等。


d.生物學功能:溶血、熱原、急性全身毒性試驗等。


E.功能:預充密封噴油器橡膠活塞的啓動和持續驅動力。


對于具體的密封综合色姑娘,詳細的試驗項目和方法可參考相應的YBB規範或其他等效規範。


從組成和制造過程可以看出,密封件的組成成分複雜多樣,密封件的質量控制項目僅爲常規配方工藝的通用目的,不能控制所有可能影響藥品質量和安全的因素。因此,制藥企業應與密封件生産企業建立良好、密切的聯系,了解擬用密封件或進口藥品中需要討論和操作的項目存在的問題,建立有針對性的密封件內部控制質量標准。


2.4印章的選擇和識別標准


藥品生産企業在選擇包裝印章時,應當以保證藥品的包裝、儲存、運輸和使用質量和穩定性爲標准,完成藥品的交付目的。在識別包裝密封件時,應以與藥物相容性的研究結果爲依據。


在配方規劃和開發中,印章生産企業應根據有關法律法規選擇適合食品和藥品的配合體系和用量,保證印章配方的一致性和生産工藝的穩定性;印章質量應符合國家YBB規範。或其他等效規範,特別是安全控制指標不應低于YBB規範。。


藥品生産企業在選擇藥品密封综合色姑娘時,應當對密封综合色姑娘的質量和生産企業的質量保證體系進行評價。了解實施密封件综合色姑娘的質量規範(如國家藥包規範(2015年版)和質量保證體系(如ISO15378或等效規範),選擇符合性好、質量保證體系完善、信譽良好的密封件,可建立發表傑出的交流,預測密封件制造商的综合色姑娘具有综合色姑娘適用性。


然後,從藥品與印章相容性研究的角度,收集印章的矩陣信息和合作代理信息,評價印章制造商使用的矩陣信息、合作代理的類型及其添加是否符合相關法律法規。經審核,要求密封件生産企業保證密封件综合色姑娘的配合和加工工藝的穩定性。如有變化,密封件生産廠家應及時通知藥品。综合色姑娘生産企業。


最後,討論了密封的選擇和識別,包括體內外生物反應性實驗和藥物相容性研究。在評估了基礎材料和冷卻劑的質量,以及體內和體外生物反應性實驗後,選擇了密封件。根據配伍性研究和安全性評價結果,確定了密封件是否適用于特定藥物和預期的臨床應用方法,得出密封件是否適合包裝相應藥物的結論。如果確認封條適合包裝相應的藥品,將確定制造商的综合色姑娘名稱、型號、標准和質量規格。


否則,建議制藥企業選擇具體的檢測方法,加強密封件的質量控制;如討論常規提取方法,制定常規提取實驗的可接受標准;使用可提取的可檢測高效液相色譜二極管陣列(HPLC-D)。ad)、氣相色譜-質譜(GC-MS)、電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)或其他方法。采用電感耦合等離子體發射光譜(ICP-OES)定性、定量地評價了密封件的質量,建立了可提取提取物的質量標准與遷移實驗中提取物的安全性水平之間的關系。


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